Creada el 10 de Mayo de 1916, bajo el nombre de "Escuela Intermedia de San Isidro" por un decreto firmado por el entonces Presidente de la Nación Victorino de la Plaza y el Dr. Carlos Saavedra Lamas, que ocupaba el cargo de Ministro de Justicia e Instrucción Pública. Este decreto nombraba al Dr. José María Pirán como director ad honorem.

Al año siguiente, el instituto adoptó el que sería su nombre más conocido; "Colegio Nacional de San Isidro" esto fue posible gracias a la aprobación de la nueva Ley de Presupuesto de 1917, y un decreto de 11 de mayo de 1917, firmado por los de ese entonces presidente del país y Ministro de Justicia e Instrucción Pública, Hipólito Yrigoyen y José C. Salinas, respectivamente.

Hasta la aplicación de la Ley Federal de Educación (en 1994) el colegio dependía directamente del Estado Nacional.

Luego, mantuvo un convenio de dependencia pedagógica –que nunca llegó a implementarse en su totalidad- durante 15 años con la Universidad de Buenos Aires (UBA), hasta el año 2008.

Esta situación de transición; desde una entidad dependiente de la Nación, a dependencia económica provincial, provocó que se mantenga un su sistema de enseñanza de cinco años, similar al utilizado en CABA, hasta que en 2010 se modifica su estructura para adaptarse al sistema de seis años que rige en el resto de la jurisdicción de la Provincia de Buenos Aires.

A partir de 2011, gracias la organización y lucha de los docentes, estudiantes y padres, se logró que esta escuela posea un proyecto educativo único que conserva muchas de las características del viejo y querido "Colegio Nacional de San Isidro".

Si bien la institución está radicada en jurisdicción bonaerense, mantuvo siempre una cierta independencia de los planes de estudios trazados por el Ministerio de Educación Provincial, contando hoy en día con un Proyecto Educativo Único que es fiel al espíritu democrático y académico de la institución original y que persiste gracias a la continua lucha de la comunidad educativa del colegio.

Las Resoluciones 361, 362 y 733 del año 2011, permiten una Experiencia Educativa Única; elegida, año a año, por muchos estudiantes, padres y docentes.

Este proyecto único y excepcional; vinculado a la historia institucional, garantiza:

• Variedad de idiomas: Se enseñan tres lenguas extranjeras: francés, italiano e inglés (este último en dos niveles diferentes)

• Materias Optativas: Asignaturas electivas propuestas por la institución en su plan de estudios; exclusivamente para que los estudiantes escojan entre las mismas según sus gustos y/o necesidades; personalizando la cursada. Dependiendo del año, la oferta es diferente, pero todas están pensadas en asistir a los alumnos en su futuro académico y/o laboral.

• Horas extra-clase:

Tutorías: Horas frente a curso y atención a padres para asistir las necesidades de los alumnos, atender problemáticas pedagógicas individuales y/o grupales, relaciones con sus pares y docentes, vinculación con la institución.

Clases de apoyo: La cantidad varía año a año en base al análisis estadístico realizado por la institución, sin comprometer la estabilidad laboral sino por reasignación de funciones del docente que las detenta.

Orientación de trabajo de investigación escolar: En este espacio se asiste a los alumnos durante el ciclo lectivo en el desarrollo de los trabajos de proyecto de investigación en el último año de la escuela secundaria; que se materializa en forma de una monografía original y su defensa.

Talleres extra-programáticos: estos espacios son propuestos por y para la comunidad educativa de la institución. Por ejemplo, el taller de metodología del estudio está destinado a los alumnos de primer año de la escuela secundaria, mientras que al taller de coro asisten tanto padres como alumnos.